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  • 探寻肿瘤深处的秘密——访分子肿瘤学国家重点实验室
  • 作者: 来源: 时间:2009-9-5 17:47:56 阅读次 【
  • 记者:唐婷
    主任:詹启敏
    时间:2008年10月10日
    地点:分子肿瘤学国家重点实验室
      ■编者按
      基础科研的“外部效应”使每位社会成员受益。詹启敏教授和他的伙伴们正在通过探讨肿瘤发生、发展的分子机理,为全人类的健康做着不懈努力。他们的科研成果会为肿瘤预防、早期诊断和治疗提供理论和应用基础。
      近年来,他们已在肿瘤基因组不稳定研究、食管癌发生发展过程中的基因表达谱研究、肿瘤蛋白质组改变与蛋白质功能异常以及肿瘤预防和治疗研究等方面都取得了一系列的进展。
      目前虽然国内的资源配置还没有达到最优,但是詹启敏教授和他的伙伴们要完成“最棒”的科研。尤其是在DNA损伤的细胞周期检测点和基因组稳定性以及肝癌免疫预防等方面,他们已经走到了国际前列。
      对分子肿瘤学国家重点实验室主任詹启敏的采访是一个月前约好的,比预定的时间晚了两小时后,记者才见到了风尘仆仆从外面赶回来的他。对于迟到,詹启敏非常抱歉,他向记者列举了他近一周的日程,用他的话来形容,就是“crazy”。
      2002年,詹启敏决定回国担任分子肿瘤学国家重点实验室主任时,已经是美国匹兹堡大学医学院享有终身教职的副教授。可以说,留在美国的日子应该比较安逸,至少不用“crazy”,但詹启敏却觉得,他更喜欢现在的生活,因为现在的工作让他更有激情,使他的人生更为丰富。
      记者:分子肿瘤学国家重点实验室是我国最早成立的一批国家重点实验室之一,实验室的主要研究方向和内容有哪些?
      詹启敏:分子肿瘤学国家重点实验室的研究方向是探讨肿瘤发生、发展的分子机理,为肿瘤预防、早期诊断和治疗提供理论和应用基础。实验室以恶性肿瘤发生发展过程中肿瘤细胞增殖、分化、转移、凋亡等生物学行为为切入点,通过分子生物学、分子遗传学基因芯片和蛋白质组学的方法探讨恶性肿瘤发生、发展的生物学机制;寻找并确认对我国常见恶性肿瘤(如食管癌、肝癌和肺癌)的早期诊断、治疗或预后有指导意义的分子标志物;通过基础研究和临床研究相结合,试验研究和高发现场相结合,获得可应用于恶性肿瘤临床分子分型及转归的基因谱和标志蛋白谱,为临床恶性肿瘤的早期特异性诊断、指导个体化肿瘤治疗的敏感性和肿瘤转归的判断提供信息和技术,为提升我国恶性肿瘤基础研究和临床诊治水平做出贡献。
      分子肿瘤学国家重点实验室在科研活动中重点探索和研究这样几个关键科学问题。一是肿瘤细胞转化和恶性表型形成的分子机制:从细胞周期调控、细胞凋亡、细胞分化以及相关的信号通路角度探索基因组不稳定性和肿瘤发生、恶性肿瘤细胞增殖、侵袭性生长恶性表型形成的分子基础。二是恶性肿瘤细胞生物学行为相关的生物标志:从核酸、蛋白、染色体和细胞等层面,研究和探索与恶性肿瘤生物学行为相关的生物标志,用于指导临床恶性肿瘤的早期诊断、个体化治疗和预后判断。三是恶性肿瘤高患人群易感相关基因和预警分子标志:研究我国高发和常见恶性肿瘤易患人群的遗传变异、环境因素和相关的生物标志,以预测群体发生恶性肿瘤的风险性,为肿瘤的早期预防提供依据。
      记者:围绕上述研究方向,近年来实验室取得了哪些重大成果?
      詹启敏:近年来,实验室在肿瘤基因组不稳定研究、食管癌发生发展过程中的基因表达谱研究、肿瘤蛋白质组改变与蛋白质功能异常以及肿瘤预防和治疗研究等方面都取得了一系列的进展。
      首先是在肿瘤抑癌基因p53和BRCA1及其下游基因在调控细胞周期检测点、中心体稳定性和染色体分离等方面有原始创新的发现,对了解细胞基因组稳定机制和细胞癌变提供了新的科学证据。同时在此基础上,发现了细胞周期调控蛋白包括CyclinB1、Au鄄roara-A/Aurora-B、Bacp等重要蛋白分子在肿瘤细胞侵袭转移等恶性表型形成中的功能和分子机制。确定一些重要细胞周期蛋白可以作为肿瘤靶向治疗的候选分子和肿瘤早期诊断的分子标志物。
      染色体不稳定是实体肿瘤的突出特征,但实体瘤组织的染色体制备极其困难。尽管实体肿瘤的发病率远远高于血癌,迄今报道的实体肿瘤组织的核型资料却一直远远少于血癌。因此,实体肿瘤的染色体研究仍旧是一项具有国际挑战性的课题。鉴于染色体水平变化在恶性肿瘤发生发展中的重要性,我们针对食管癌组织标本染色体制备的困难,在技术方面做了大量探索。我们吸收国内外各种实体瘤研究的经验,就制备染色体片的多项条件进行了优化,成功制备了一批实体瘤手术组织标本的染色体片。
      食管黏膜不典型增生被公认为是食管癌发生过程中的癌前病变阶段。为了探索癌前病变的基因组不稳定,我们首先以RPL14为切入点做了研究,研究发现该基因的异常在一些病例中是肿瘤发生过程中的早期事件。
      继而我们选取食管癌组织标本中最常丢失的35微卫星标志,分析了大量肿瘤附近的碘染不着色食管黏膜组织。我们发现其中一些微卫星在碘染不着色食管黏膜组织中有高频率的杂合性丢失,提示为食管癌发生早期或癌前阶段的变化,有可能作为食管癌预警和早期诊断的候选分子标志。
      通过微阵列的分析,我们找到了一些在食管癌变过程中非常重要的信号传导通路,绘制出食管癌发生发展中可能的信号传导网络模式图,对食管癌变的机理有了深入的认识,明确了细胞分化、钙离子在食管癌变中的重要作用,对食管癌中的一些差异表达基因的功能进行了研究。
      在对肝癌的研究方面,我们参与了国际和中国人类肝脏蛋白质组计划(CNHLPP和HLPP),制定符合国际标准并适合中国国情的“健康肝”志愿者筛选标准和肝脏样本的规范化采样、制备、保存和运输程序;在知情同意的前提下,规范化取材,并采集供肝者相关个人信息和全部临床资料;建立中国汉族人健康肝组织库及相关资料库;通过差速离心和密度梯度离心等方式,分离获得各种亚细胞成分(如细胞膜、细胞浆、细胞核、线粒体和微粒体等)蛋白样本,用于肝脏亚细胞器蛋白质组表达谱研究。目前,正在与项目各参加团队共同解读已获得的中国人类肝脏蛋白质表达谱全谱核心数据集。
      我们还建立起由8万名儿童组成的有对照可长期随访的免疫预防队列及其数据库,并首次证明了抗乙肝免疫预防可极显著地降低慢性肝炎的患病率,展示了肝癌将得到有效预防的前景。
      记者:目前实验室科研水平在国际国内相同学科领域中处于怎样的位置?
      詹启敏:目前分子肿瘤学国家重点实验室的整体研究水平在国内肿瘤基础研究领域属于领先地位的团队之一,并已初步达到国际发达国家(以美国为参照)中等研究水平大学一般实验室的研究水平。在某些方面的研究已达到国际先进水平,例如DNA损伤的细胞周期检测点和基因组稳定性以及肝癌免疫预防等。
      因此,在前沿学科建立国家重点实验室的理念是正确的,符合国家科技利益的发展。尤其是在国家经济处于发展阶段、科技投入有限的情况下,能够很好的起到“以点带面”的效果,达到推动整个学科发展的目的。
      记者:请您谈谈担任实验室主任的一些感受。
      詹启敏:我最大的感受是,实验室的所有学术骨干和成员很团结,大家互相合作一同争取项目。大家在一起工作都很愉快、很踏实,实验室的工作气氛很好。我们近几年共同申请了一批国家重大项目,包括国家重大基础研究973项目、863高技术项目和北京市的重大项目。我们这个团队还成功申报获得国家基金委创新群体和教育部创新团队。
      除了担任实验室主任外,我还承担了很多科技计划和科研行政管理的工作,虽然很辛苦,但感觉回国做的工作很有兴趣,让人感到有激情。为了保证相对足够的科研时间,我经常要利用晚上、周末和节假日做科研。由于承担很多其他工作,接触的相关领域更多了,视野更开阔,更丰富了自己的人生。
      我在美国工作过十几年,感觉跟国外对比,目前国内实验室的硬件已经逐步接近国外中等实验室水平,有些甚至更好,但是国内科研软环境仍有待建设。比如目前学科交叉和整合还不够,以肿瘤科学为例,该学科布局还不齐全。在国外一些研究机构里学科很齐全,有问题可以和楼上楼下同领域不同专业的人士交流,很多学术问题不出大楼就可以得到解决。国内科学家之间交流不够,互相开放有待加强。
      记者:实验室下一步发展有哪些规划?
      詹启敏:下一步,实验室将继续开展高水平的恶性肿瘤发病机制及防治规律的科技创新研究,并探索对恶性肿瘤进行临床救治的措施和方法。完善科学合理的管理和运行机制,建立和完善聚集人才的机制,进一步扩大人才吸引和合作研究的国内外开放度,实现优良的科技创新成果产出。
      建立研究恶性肿瘤的高通量、多层次、高效、快速的技术平台,病理和遗传资源库以及生物信息中心。在国家层面实行技术平台、遗传资源和生物信息共享。建立恶性肿瘤发生、发展过程的生物模型(动物、细胞模型和生物信息模型)。
      同时,开展探索恶性肿瘤治疗新靶点的研究以及具有自主知识产权抗肿瘤新药的发现和研制;支持疫苗开发、干预和治疗效果评价等。作为国家恶性肿瘤研究的开放性基地,实验室把吸引、聚集和培养优秀肿瘤学研究人才作为重要任务之一。

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